什么是铁死亡？铁死亡（Ferroptosis）于2012年首次被发现，是一种依赖于铁的程序性细胞死亡方式，主要与氧化应激、脂质过氧化及细胞内铁代谢密切相关。目前，越来越多的疾病与铁死亡关联，并且相关蛋白也逐渐成为这些疾病潜在的治疗靶点。

细胞内脂质的组成以及细胞对于脂质的摄入、合成、储存和降解机制都会影响其对铁死亡的敏感性。因此，深入研究脂质代谢相关机制和关键酶，为肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等铁死亡相关疾病提供了新的研究视角。

在铁死亡过程中，脂质过氧化起着至关重要的作用。过氧化损伤会生成潜在毒性的脂质氢过氧化物（LOOH），其积累会对细胞的结构和功能造成严重损害。这些脂质过氧化物通常由脂质与氧以及铁进行化学反应形成，尤其是膜结构中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）所形成的过氧化物，被认为是驱动铁死亡的关键因素。

铁死亡的发生主要可以分为三个阶段：

（1）过氧化的起始

膜结构中的PUFAs-PL中，连接二烯基的中心亚甲基通过氢的弱键促进其过氧化并形成自由基。

（2）过氧化的传播

新形成的自由基会诱导周围的磷脂形成更多自由基。脂质过氧自由基会对PUFA分子进行亲核反应，进而生成新的自由基，类似链式反应的过程会加速脂质自由基的形成，最终导致细胞的死亡。

（3）过氧化的终止

当没有更多可供氧化的脂质或者抗氧化剂捕获了过氧化的脂质自由基时，过氧化的过程会停止。

在铁死亡中，脂代谢的主要酶家族对于该过程的敏感性和发生过程有显著影响。诸多参与脂质代谢的酶在推动脂类氧化的同时，也直接参与到细胞铁死亡中。

例如，ACSL家族（长链脂肪酸合成酶）能将脂肪酸转化为脂酰辅酶A和PUFA-磷脂。特别是ACSL4与LPCAT3这两种酶在铁死亡中发挥着关键作用。ACSL4专门催化长链多不饱和脂肪酸与辅酶A反应，而LPCAT3则负责结合PUFA-CoA和磷脂，形成PUFA-磷脂。

此外，NOX家族的氧化酶也是铁死亡中的重要参与者。以NOX4为例，其能够通过产生活性氧（ROS）来促进脂质过氧化，从而推进铁死亡的进程。当前的研究显示，NOX家族的成员不仅在细胞生理和病理过程中发挥作用，还与铁死亡的发生密切相关。

值得注意的是，ANC家族的脂氧合酶（ALOX）同样是铁死亡的重要调控因子。研究表明，ALOXs与铁死亡的关系越来越受到关注。例如，ALOX5在膀胱癌中明显下调，而其过表达能增强癌细胞对铁死亡的敏感性。

最后，POR（细胞内的P450还原酶）在铁死亡过程中的作用同样不可或缺。与LOXs不同，POR在细胞中的广泛表达使其成为铁死亡的关键驱动因子，通过转移电子形成脂质过氧化物，为铁死亡的发生提供助力。

综上所述，这些关键酶在脂质过氧化和铁死亡中起着重要作用，深入了解它们的功能和调控机制对于开发新一代治疗策略至关重要，不朽情缘MG专注于相关的基因表达调控研究，提供多种病毒工具支持，助力铁死亡相关疾病的研究与治疗。如果您在研究过程中需要基因敲低或过表达的解决方案，期待与您咨询合作，共同应对实验中的挑战。